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부신백질이영양증(ALD): 주요 희귀병의 증상 및 치료
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등록자명 기획관리부
등록일자 2014.07.30
황용승 교수, 임병찬 교수 (서울대학교의과대학 소아과)

서론
부신백질이영양증(Adrenoleukodystrophy, 흔히 줄여서 ALD라고 함)이라고 하는 드문 병은 백질이영양증 중의 하나이다.
백질이영양증(leukodystrophy: 새 의학용어로는 ‘백질형성장애’라고 개정되었으나 본 원고에서는 그동안 써 온 ‘백질이영양증’이란 용어를 사용한다)이란 뇌의 백색질의 ‘말이집’(수초:髓초)의 변성 및 파괴 현상이 서서히 진행하는 병을 통 털어 말하는 용어이다. 쉽게 이야기 하면 뇌는 겉 부분인 회색질과 속 부분인 백색질로 나눌 수 있는데 뇌의 겉질인 회색질은 주로 뇌신경세포가 있는 곳이고 백색질은 뇌 신경섬유가 모여 있는 곳이다. 신경 섬유는 전기가 흐르는 전선에 비유할 수 있는데 이 전선이 피복에 싸여 있는 것처럼 신경 섬유도 말이집이라는 것으로 둘러싸여 있다. 그러나 여러 가지 병에 의하여 이 말이집이 변질되는 것을 말이집 변성 현상이라고 부르고 이러한 백색질의 말이집 변성 및 파괴 현상이 서서히 진행되는 병들을 백질이영양증이라고 부르며, 그중 한가지가 부신 백질이영양증이다.
부신이란 콩팥 즉 신장 옆에 붙어 있는 내분비기관으로 여러 가지 부신 호르몬들을 분비하는 곳인데 부신백질이영양증은 백질이영양증과 함께 이 부신의 겉질의 위축과 기능 저하가 같이 나타나므로 두 가지를 붙여서 부신백질이영양증이라고 부르게 된 것이다.
이 병은 유전성 지질 대사 질환으로, 다양한 정도의 부신기능 저화와 빠르게 진행하는 뇌 백색질증상을 보여 결국에는 실명, 사지마비, 치매, 죽음에 이르게 된다.
1923년 Siemerling과 Creutzfeldt 두 학자가 처음으로 이런 병이 있다고 발효한 이후 1970년 Blaw란 학자에 의해 Adrenoleukodystrophy로 명명되었다. 1974년 Powers와 Schaumbrug 및 1975년 Powell 등에 의해 이들 환자의 부신 겉질 세포와 신경 말이집 세포에서 비정상적인 판상 세포질내 봉입체라는 것이 발견되었고 그리고 이것들이 화학적으로는 비정상적으로 긴 포화 지방산으로 에스터화된 콜레스테롤(C24-C30, 탄소 사슬이 24-30)임이 밝혀졌다. 이어 여러 연구를 통해 포화된 very-long-chain fatty acids(매우 긴 사슬 지방산, 이하 VLCFA라 함)가 부신백질이영양증 환자의 거의 모든 조직 및 체액에서 증가되어 있음을 알 수 있었다. 1975년까지는 전 세계적으로 49례가 보고되었다가, 이후 이 질환에 대한 관심과 뇌전산화단층촬영의 이용으로 외국에서는 다수의 증례가 보고되었다. 특히, 최근에는 뇌자기공명영상의 발달로 이 질환에 대한 진단이 더 쉬워졌다.
국내에서는 이 병에 대하여 본 서울대학교병원에서 처음으로 환자를 찾아내어 학회에 발표하였고, 국내에서도 VLCFA 검사 및 원인유전자인 ABCD1 유전자 검사가 가능해짐에 따라 많은 수의 환자를 매년 추가로 진단하고 있다.

원인
보통 소아의 부신백질이영양증은 성염색체인 X염색체와 관련되어 유전되는 유전성 질환이다. 즉 이 병은 X염색체 위(정확하게 위치를 표현하면 X-q28로 표시함)에 위치하고 있는 ABCD1 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. . 그래서 보통의 부신백질이영양증은 남자 아이에서만 증상이 나타나고 여자는 반 정도 유전 인자의 보인자가 된다. 드물게 신생아 때부터 증상이 나타나는 신생아형 부신백질이영양증은 성염색체가 아닌 보통 염색체에 유전인자가 있다.
이러한 유전적 원인에 의하여 혈장 및 조직(특히 뇌 및 부신 겉질) 내에 다양한 정도의 포화된 VLCFA가 축적되게 된다. 이 긴 사슬의 포화 지방산이 축적되는 이유는 이 지방산을 연소시키는 장소인 세포내 소체(peroxisome)안으로 운반하는 운반체에 장애가 생기기 때문이라고 생각하고 있다. 왜 VLCFA가 축적되면 말이집 탈락 현상이 진행되는 지에 대하여는 정확히 알려져 있지 않다.

증상
X 염색체 연관 열성 유전인 경우 증상의 발현시기와 양상에 따라 소아대뇌형(childhood cerebral form), 부신척수신경병형(adrenomyeloneuropathy)과 부신기능 저하만 있는 형(Addison disease only)으로 구분한다.
가장 잘 알려진 소아대뇌형은 전체 환자의 35-40% 정도를 차지하고, 대개 4 내지 10세 사이에 발병한다. . 점점 진행하는 행동, 지적 능력 및 운동 기능의 변화가 특징이다. 이전에 건강하던 환자가 점점 행동과다나 행동의 둔화, 공격적 성향, 지능장애, 학습 부진, 기억력의 감퇴, 보행장애 등을 보이며, 심해지면 발작, 연하 곤란(삼키기가 힘들어지는 증상), 청력 및 시력 장애가 나타날 수 있다. 피부 착색이나 전형적인 부신 기능 장애를 보일 수 있는데 보통은 신경학적 증상 발현 후 나타난다. 하지만, 때로는 신경학적 증상에 선행 할 수 있고, 나타나지 않는 수도 있다. 증상 진행속도도 다양하지만 대개는 진단 후 빠르게 진행하여 수 년 내에 식물인간 상태에 이르고, 부신기능 장애나 감염 등으로 사망한다.
부신척수신경병형은 젋은 성인에서 발생하여 보다 긴 시간에 걸쳐 천천히 진행하며, 척수증과 말초신경증을 주된 특징으로 한다. 소아대뇌형과 같은 가계에서 보이므로 동일 질병의 변형이며, 20대에 진행성의 척수증을 보이게 되어 강직성 양하지마비, 하지의 감각 손실, 괄약근 기능 부전, 성 불능증 및 부신 기능 저하으로 진행한다. 일부에서는 무정자증 및 저 테스토스테론혈증이 나타난다. 말초신경증은 지각 부전 아킬레스건반사의 감소, 척수소뇌 퇴행 등 다양하며, 전기생리 검사 및 신경조직 생검으로 확인할 수 있다. 시각 증상은 없다. 후기에는 소뇌 실조, 행동 변화, 지적 감퇴를 보이게 된다.
부신기능 저하만 있는 형은 2세에서부터 20세 사이에 발병하고, 신경장애는 없이 부신기능의 저하에 의한 증상만 나타난다. 원인을 알 수 없는 구토, 위약감, 의식변화, 피부색소 침착 증가 등의 증상으로 부신기능 저하를 의심할 수 있다.
X 염색체 연관 열성 유전이기 때문에 여성은 보인자로 대부분 무증상 이나 약 20% 가까이에서는 부신기능 저하의 소견은 거의 없이, 가벼운 척수 신경증이 나타나게 된다.

진단
뇌자기공명영상이 초기 질환의 평가에 매우 유용하나 정확한 진단을 위해서는 생화학적 분석 및 유전자 검사가 필요하다. 생화학적 분석으로 혈장 및 배양된 피부 섬유아세포 내 VLCFA의 분석이 쓰이는데 혈장 내 C26:0치와 C24:0/C22:0 및 C26:0/C22:0비가 정상인에서보다 증가되어 있음을 확인할 수 있다. ABCD1 유전자 검사를 통해서 대부분의 환자에서 돌연변이를 확인할 수 있으며, 가족검사를 통해 보인자 여부도 확인 가능하여 유전상담에 사용할 수 있다. 하지만, 같은 유전자 결함이 있어도 임상형태는 각각 다르게 나타날 수 있음을 유의하여야 한다.

치료
현재까지는 이 질환에 대한 근본적이고 효과적인 치료가 없고, 여러 방법들이 시도되는 단계이다.
부신기능 저하에 대한 부신 피질 호르몬제 투여가 필요하지만 이는 신경학적 증상의 진행에는 아무런 영향을 미치지 못한다.
골수 이식은 발병 초기에 증상이 가벼울 때 시행하여 좋은 결과를 볼 수 있었다고 보고되고 있으나 골수 이식에 따른 합병증 및 사망률도 20% 정도로 높은 것을 고려해야 한다. 따라서, 이미 신경정신 장애가 진행한 환자(예, 지능지수 80이하)는 좋은 효과를 기대하기 어려워 골수이식을 치료법으로 추천하지 않는다.
로렌조 오일은 불포화 지방산인 glycerol troleare(C18:1)와 glycerol trierucate(C22:1)가 4:1로 혼합된 것으로, 가설은 포화 식이 지방(C18:0)으로부터 포화 VLCFA(C24:0, C26:0)를 만드는 데도 작용하기 때문에 단일 불포화 식이 지방의 섭취를 늘림으로써 상대적으로 포화 VLCFA의 생성을 줄여보자는 데에 있다. 로렌조 오일 투여 후 혈장 VLCFA치가 정상으로 감소되는 것을 볼 수 있었고, 증상이 아직 나타나지 않은 환자에게 투여하면 증상의 발현이 없는 것을 관찰할 수 있었다. 하지만, 일부 환자들은 로렌조 오일 투여에도 불구하고 증상이 진행하며 치료 효과가 없고, 대조군과 비교한 검증 연구가 부족하여 아직까지는 근본적인 치료법으로 인정 받지 못하고 있다.

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