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희귀난치성질환의 증상 및 치료법( 쿠싱병 )
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등록자명 기획관리부
등록일자 2013.11.07
희귀난치성질환의 증상 및 치료법( 쿠싱병 )

경희의료원 내분비내과 김성운교수

쿠싱병(Cushing’s disease)이란 ?
쿠싱증후군은(Cushing’s syndrome)은 혈중 코르티솔의 과잉 상태가 만성적으로 지속되므로 나타나는 여러 증상의 복합체를 의미합니다. 심장과 혈관의 기능을 조절하고 스트레스에 대한 신체반응을 도와, 대사를 조절하는 호르몬인 코르티솔의 과도한 생성으로 발생하는 내분비계 장애입니다. 쿠싱증후군 중, 양성 뇌하수체 종양에서 분비 되는 부신피질자극호르몬(ACTH)에 의해 과도하게 분비된 코르티솔에 의한 것을 쿠싱병(Cushing’s disease)이라고 합니다. 일반적으로 쿠싱병은 외과적 수술로 종양을 제거하는 방법으로 치료하며, 한 해에 인구 백만명 중 1~2명 정도로 드물게 나타나지만 고코르티솔 혈증의 합병증이 생기는 심각한 질환입니다. 주로 20대~50대에서 많이 발병하며 남성보다는 여성의 발병률이 3배 이상으로 빈번하게 나타나며, 쿠싱병 환자들은 체중 증가, 내장 비만, 둥글고 붉은 보름달형 얼굴, 심한 피로감, 고혈압, 자색선조, 우울증, 불안증등의 증상이 나타납니다

쿠싱병의 증상은?
코르티솔의 과잉은 우리 몸의 여러 시스템에 영향을 미치게 되는데, 단백질의 분해가 증가하고 지방 이동이 촉진되므로 피부 및 모세혈관을 구성하는 콜라겐과 근육을 구성하는 단백질이 분해되고 체내 지방의 재 분포가 일어나게 됩니다. 그 외에 인슐린 저항성을 증가시키므로 혈당이 상승하고 성호르몬 분비가 억제되며 칼슘 흡수가 억제 되고 뼈를 만드는 조골세포의 생존을 단축시키게 됩니다. 뿐만 아니라 면역 세포의 활성이 억제되어 감염에 취약한 상태가 되며 과도한 코르티솔은 혈압을 유지하는 염류 코르티코이드의 작용과 함께 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시켜 이차성 고혈압이됩니다. 쿠싱증후군의 증상은 수주에서 수개월에 걸쳐 서서히 나타나는데 다음과 같은 임상 증상을 보이는 경우 쿠싱 증후군을 의심할 수 있습니다.

- 체중이 증가하는데, 주로 가슴과 배 주위에 살이 찌고 팔다리는 오히려 가늘어집니다.(가장 흔함)
- 얼굴이 붉어지고 둥그렇게 됩니다.(Moon face)
- 뒷목 바로 밑 견갑골 사이에 지방이 축척 됩니다.(Buffalo hump)
- 얼굴과 몸에 체모가 증가합니다.(특히 여성에게서 빈번히 관찰)
- 붉은 자색의 선조가 배, 허벅지, 팔에 나타납니다.
- 다리 근육이 위축되고 약해지면서 계단을 오르기가 힘들어진다. 팔에서도 같은 증세가 나타날 수 있습니다.
- 사지에 멍이 듭니다.
- 피부가 얇아지고 여드름이 생깁니다.
- 피부와 점막의 진균(곰팡이) 감염.
- 여성의 경우, 월경 주기가 불규칙 해지며 나중에는 무월경이 됩니다.
- 성욕이 감퇴합니다(발기 부전)
- 우울증과 심한 감정 변화, 정신병.
- 쿠싱증후군을 치료하지 않고 방치할 경우에는 고혈압, 골다공증, 당뇨병과 만성 심부전 등의 합병증이 일어날 수 있습니다

쿠싱병의 진단
내분비 의사에게는 쿠싱증후군 및 쿠싱병은 진단하기 가장 까다로운 내분비 질환입니다. 여러 생화학적 검사와 영상학적 검사가 필요할 수 있으므로 환자에게도 인내가 필요합니다. 쿠싱증후군의 진단을 위해서는 다른 내분비 질환의 진단에서와 마찬가지로 호르몬의 부적절한 분비가 생화학적으로 확인되어야 합니다. 우리 몸의 호르몬 분비는 시상하부-뇌하수체-표적 내분비 기관 사이에 매우 엄격하게 조절되고 있습니다.
쿠싱증후군은 코르티솔의 분비가 부적절하게 증가되어 있으므로 인위적으로 코르티솔 분비를 억제할 수 있는 약물을 투여한 후, 억제 여부를 확인하게 됩니다. 이것을 역동학적 검사라고 하는데, 5일간의 dexamethasone suppression test (덱사메타손억제 검사)로 코르티솔의 분비가 부신 종양인지 아니면,뇌하수체 종양 인지를 확진 할 수 있는 검사입니다. 역동학적 검사로 코르티솔의 분비가 부적절하게 증가된 것을 생화학적으로 확인한 후에 코르티솔의 분비가 증가된 원인을 감별 진단해야 합니다.이외에 비교적 간단한 검사로는 밤사이 덱사메타손 억제검사나,침 속의 코르티솔 검사, 24시간 소변 내 유리 코르티솔 검사 등이 있습니다.
쿠싱병으로 의심되면,뇌하수체 MRI를 찍어서 ACTH를 분비하는 뇌하수체 종양을 확인하여야 합니다.쿠싱병을 일으키는 뇌하수체 종양은 대부분이 미세선종으로 1 cm 이하의 작은 크기이기에 뇌하수체 MRI에서 잘 보이지 않을 수 있는데,종양의 위치와 성격을 알기 위하여 IPSS (inferior petrosal sinus sampling, 하추체정맥동 채혈법) 라는 뇌하수체 혈관 채혈검사를 시행할 수 있습니다.이 검사는 ACTH의 분비가 뇌하수체의 우측인지 좌측인지,뇌하수체 이외의 다른 조직에서 분비되는 이소성인지의 여부를 알 수 있습니다.

쿠싱병의 치료
의인성 쿠싱증후군의 경우와 같이 당류 코르티코이드와 같은 스테로이드 약물의 만성적인 투여에 의해 발생한 것이라면 약물 복용을 중단해야 합니다. 이때 갑작스러운 약물 중단은 오히려 부신피질 기능저하증을 유발할 수 있으므로 전문의와 상의해야 합니다.
쿠싱병의 경우, 경접형동 접근에 의한 절제술로 크기가 10 mm미만인 미세 선종은 80~90%, 10 mm 이상인 거대 선종은 50%까지 완치가 가능합니다. 초기 수술에서 선종을 완전히 제거하지 못 할 경우, 또는 재발된 경우나 거대 선종인 경우에는 치료 성적이 좋지 못합니다. 수술 후 코르티솔 수치가 정상화 되는 것을 관해의 기준으로 볼 수 있으나 재발의 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다. 만약 재발이 된 경우에는약물 치료를 고려할 수 있습니다. 방사선 치료는 최근 수술 기술의 발달로 1차 치료로는 이루어지지 않고 있으며,최근에는 거의 시행하지 있지 않습니다.잘 사용하지는 않지만,코르티솔의 과다를 빠른 시간에 정상화 하기 위해 양측 부신절제술을 시행하기도 합니다.
만약,부신 질환이 원인인 경우, 부신 선종은 복강경을 이용하여 제거할 수 있습니다. 복강경을 시행하기 어려운 경우에는 개복수술을 시행합니다.
쿠싱증후군의 약물 치료로 부신 호르몬 합성을 억제하는 약물인 메티라폰(metyrapone), 아미노글루테치마이드(aminoglutethimide), 케토코나졸(ketoconazole) 등이 있으며 이 중 케토코나졸이 가장 널리 사용됩니다. 케토코나졸은 원래 항진균제로 알려져 있으나 부신에서 스테로이드 합성 효소를 차단하여 코르티솔 생성을 억제합니다. 케토코나졸은 간기능 이상을 유발할 수 있으므로 주의해야 합니다. 그 외에도 최근에 개발된 소마토스타틴 유사체인 파시레오타이드(Pasireotid)가 쿠싱병에 대해 좋은 결과를 보여 새로운 치료제로 주목 받고 있습니다.

소마토스타틴 유도체:시그니포(Signifor,Pasireotide)
수술 후 종양의 완전 제거가 되지 않은 경우에는 소마토스타틴 유도체를 사용합니다.최근에 개발된 파시레오타이드는 이미 말단비대증에서 사용되는 소마토스타틴 유도체인 옥트레오타이드를 개량한 것으로,새로운 사이클로헥사펩티드의 구조를 가진 주사 가능한 소마토스타틴 유사체입니다. 파시레오타이드(Pasireotide)는 5종의 소마토스타틴 수용체 중 4개(sst 1, 2, 3 및 5)에 대한 결합 친화력이 높고 기능적 활성이 높아서 결과적으로 ACTH의 분비를 차단합니다.모든 소마토스타틴 수용체 아형을 표적으로 하는 자연 소마토스타틴과 유사하게, 파시레오타이드는 다수의 호르몬 (예: GH, IGF-1, ACTH, 코르티코스테론, 인슐린, 글루카곤) 분비를 억제합니다. 또한 뇌하수체종양의 크기도 일부 감소시키는 것이 확인되었으며,162명의 쿠싱병 환자를 대상으로 파시레오타이드의 치료 효과를 보기 위해 대규모 3상 임상시험이 실시되었고, 이 임상시험에서 유의한 코르티솔의 감소가 입증되어서,새로운 치료제로 인정 받았습니다.

참고자료
Arnaldi G et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5593–5602
Bruns C et al. Eur J Endocrinol 2002;146:707–716
Boscaro M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:115–122

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