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다발성경화증 치료의 최신 지견
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등록자명 기획관리부
등록일자 2013.07.26
다발성경화증 치료의 최신 지견
가톨릭대학교 여의도성모병원 신경과 김우준

다발성경화증(Multiple Sclerosis; MS)은 중추신경계에 발생하는 대표적인 자가면역질환으로,
병리학적으로는 중추신경계의 염증, 말이집 탈락(demyelination),아교세포흉터형성(glial scarring)을 특징으로 한다.
중추신경계의 어느 부위에 염증이 발생하는가에 따라 뇌 증상 (대뇌, 소뇌, 뇌간), 시신경염, 척수염 등이 나타날 수 있으며, 정동장애, 피로, 인지기능 저하 등의 증상도 자주 동반된다.

다발성경화증의 유병률은 지난 수십 년 동안 점차 증가해서, 현재 세계적으로 약 250만명의 환자가 있는 것으로 추정된다. 인종 및 지역에 따라서 유병률에 차이가 있는데, 유럽계 백인에서 가장 흔하게 발생하고, 동양인과 흑인에서는 드물다. 유병률이 가장 높은 지역은 북미, 북유럽, 호주 등으로 인구 10만 명당 100-200 명 정도이다. 우리나라의 경우 환자 수가 약 1,700명 정도로 추정되며, 유병률은 인구 10만명 당 3.5 명에 불과해 희귀 난치성 질환으로 분류되어 있다. 다발성경화증은 모든 연령에서 생길 수 있으나, 주로 20세에서 40세 사이에 가장 흔히 발병하고, 10세 이전이나 60세 이후에 생기는 경우는 드물다.
대부분의 환자는 반복되는 재발과 완화를 경험하는 재발-이장성 다발성경화증의 형태를 보인다. 하지만 처음에는 재발-이장성으로 시작했던 환자들도 일정 기간 불규칙한 재발과 완화를 반복하면서 신경계의 손상이 점차 축적되어 병의 재발 후 회복의 정도가 훨씬 줄어들거나 혹은 뚜렷한 재발 없이 마치 만성 퇴행성 질환과 같은 양상으로 계속해서 악화를 보일 수 있는데, 이를 이차진행형 다발성경화증이라 한다. 드물게는 발병 후 처음부터 뚜렷한 재발 없이 점진적으로 진행하는 일차진행형 다발성경화증의 형태를 보이는 경우도 있다.
다발성경화증은 젊은 나이에 발생하며, 적절한 치료를 받지 못할 경우 장애가 축적되어 많은 개인적, 사회적 손실을 유발하기 때문에 조기에 진단하여 효과적인 치료를 시행하는 것이 매우 중요하다. 다발성경화증을 완치할 수 있는 방법은 아직 개발되어 있지 않으며, 현재로서는 다발성경화증의 치료의 목표는 재발 빈도를 최대한 낮추고 장애가 진행되는 것을 늦추는 것이다. 다발성경화증 치료는 크게 고용량 스테로이드로 대표되는 재발 급성기 치료와 장기적 질병완화 치료 (disease modifying therapy), 그리고 대증요법(symptomatic therapy)으로 나눌 수 있다. 다발성경화증의 장기적 질병완화 치료제는 면역조절제, 세포독성치료제, 단클론항체, 경구치료제 등으로 나눌 수 있다.

1. 면역조절제 (Immunomodulatory agent)
1차 치료제로서 인터페론-베타(interferon-beta)(Betaferon®, Rebif®, Avonex®)와 글라티라머아세테이트(Glatiramer acetate, Copaxone®)이 있으며, 모두 주사제이다. 이 약제들은 재발-이장성 다발성경화증에서 재발을 줄이고, 재발시 병증을 완화하며, 자기공명영상에서 새로운 병소를 감소시킨다. 인터페론-베타는 인터페론-알파(interferon-alpha)에 의해 유도되는 HLA class II 분자의 활성화를 억제함으로써 항원 발현을 저해하고, T세포의 활성화를 막는다. 흔한 부작용으로는 홍반, 통증, 부종 등의 주사부위반응, 그리고 근육통, 오한 등의 인플루엔자 유사 증상이 있다. 1993년 미국 FDA에 의해 인터페론-베타1b (Betaferon®)가 다발성경화증 치료제로 처음 인증받은 이후 현재까지 가장 중요한 치료제로 사용되고 있다.
글라티라머아세테이트는 글루타민(glutamine), 리신(lysine), 알라닌(alanine), 티로신(tyrosine) 등 4 개의 아미노산이 무작위로 결합된 합성분자로서, 수초염기성단백질(myeline basic protein, MBP)이 HLA class II 분자와 결합할 때와 GA/NHC 복합체를 이루어 T 세포 수용체와 결합할 때 MBP와 경쟁함으로써 MBP-반응성 T세포가 활성화되는 것을 억제할 것으로 생각된다.

2. 세포독성치료제 (Cytotoxic agent)
미국 FDA 승인을 받은 유일한 약은 미토산트론 (Mitoxantrone, Novantrone®)이다. 기존의 면역조정제에 반응이 없는 매우 활동성이 높은 재발-이장성 다발성경화증이나 일차진행형, 이차진행형 다발성경화증에 대한 치료제로 2000년 미국 FDA 승인을 받았다. T 세포, B 세포, 대식세포의 증식을 억제하고, 항원제시세포(antigen presenting cell, APC)의 기능을 저하시키는 기전을 가진다. 보통 매 3개월 간격으로 12 mg/m2의 용량을 투여하며, 심장 독성과 백혈병의 위험성 때문에 일정 용량 이상은 사용할 수 없는 제한이 있다. 세포독성치료제는 강력한 면역억제 작용이 있어서 재발 억제 효과가 높긴 하지만 장기적으로 강한 면역억제치료를 시행할 경우 후천성 면역관용과 같은 복구 기전들을 방해하게 되므로 감염, 종양 등의 위험성에 유의하여야 한다.

3. 단클론항체 (Monoclonal antibody)
다발성경화증 약제로 사용되는 단클론 항체로는 나탈리주맙(Natalizumab, Tysabri®)이 있는데, 백혈구 표면의 부착분자인 alpha-4 integrin(CD49)에 결합함으로써 백혈구와 혈관내피세포가 결합하지 못하게 하여 활성화된 T세포가 중추신경계로 들어가지 못하게 한다. 재발-이장성 환자에서 재발의 빈도와 조영 증강 병변을 줄이는 뚜렷한 효과가 판명되어, 2004년 미국 FDA승인을 받았다. 치명적인 부작용인 진행성 다초점백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)의 발생 증례가 보고되어 2005 제조사 스스로 나탈리주맙에 대한 처방 사용을 철회하였다가 2006년 미국과 유럽에서 다시 재승인을 받았으며, 현재는 베타인터페론이나 글라티라머아세테이트와 같은 1차 치료제에 반응이 없는 환자의 2차 치료제로 이용되고 있다. 4 주마다 300 mg을 투여하며, PML의 발생을 피하기 위해 JC바이러스에 대한 정기적인 모니터링이 필요하다.

4. 경구 치료제
기존에 다발성경화증의 치료제로 사용되었던 약제는 모두 주사제로, 환자들의 순응도에 문제가 있어, 경구제의 필요성이 대두되었다. 핀골리모드(Fingolimod, Gilenya®)는 다발성경화증에 대한 유일한 경구 치료제로, 하루 한 번 복용하며, 림프구에 있는 스핑고신 1-인산 수용체(S1PR)와 결합해 림프구를 림프절에 잔류시킴으로써 중추신경계에 도달하지 못하도록 하여 치료 효과를 나타낸다.
미국, 호주에서는 일차 치료제로, 유럽에서는 이차 치료제로 승인되었으며, 우리나라에서는 2011년 재발-이장성 다발성경화증의 이차 치료제로 승인되었다.
핀골리모드 투여군과 인터페론베타-1a (IM) 투여군을 1년간 비교한 연구(TRANSFORMS)에서, 핀골리모드 투여군에서는 대조군에 비해 연간 재발률이 52% 감소하였고 , 10명 중 8 명은 연구 기간 동안 재발이 없는 상태를 유지하였다. 특히 46%의 환자에서는 임상적 재발이 없었을 뿐 아니라 MRI에서의 병변 진행도 관찰되지 않는 좋은 효과를 보였다. 또 1년 이상의 베타인터페론 투여에도 불구하고 질병이 잘 조절되지 않던, 질병 활성이 높은 환자군에서 우수한 재발 억제 효과를 나타냈다. 또한 2년간 위약과 비교한 다른 임상(FREEDOMS)에서 밝혀진 바에 따르면, 임상적 재발 없이 유지된 환자는 핀골리모드 투여군에서 70.4%로, 위약군에서의 45.6%보다 현저하게 높은 것을 알고 있었다. 특이한 것은 두 연구에서 연구 기간 동안 대조군에 비하여 뇌 용적 손실이 각각 31%, 36% 적었는데, 이는 전임상 연구에서 보고된 것처럼, 중추신경계에 대한 직접적인 보호 작용이 있기 때문으로 생각된다.
연구결과, 내약성은 전반적으로 우수하였다. 두통, 간효소 상승, 일시적인 심박수 감소, 방실 차단 등의 부작용이 있었으나 심한 부작용은 현재까지 보고되지 않았다.

5. 향후 시장 진입이 기대되는 약제들
최근 경구 치료제로서 Teriflunomide(Aubagio®)와 Dimethyl fumarate(Tecfidera®)에 대해 해외 승인이 이루어져, 머지 않아 국내에서도 승인될 것으로 기대된다. 또한 단클론 항체 약제인 Alemtazumab(Lemtrada®)의 해외 승인 신청이 준비되고 있어, 향후 치료제 선택의 폭이 더욱 넓어질 수 있을 것으로 생각된다.

다발성경화증은 국내에서는 희귀 질환이기 때문에, 서구에 비하여 질병에 대한 사회적 이해가 부족하고 진료 여건도 아직 덜 갖춰진 편이다. 특히 장기적 질병완화 치료는 질환 초기에 시작할수록 치료 효과가 크고, 질환의 경과가 진행된 후 치료를 시작할 경우에는 그 효과가 좋지 않아서, 질병 초기에 정확한 감별진단을 시행하여 적절한 치료를 시작하는 것이 매우 중요하다. 또 상당수의 환자가 일차 치료제 투여에도 불구하고 재발이 반복되어 이차 치료제 투여를 필요로 한다. 우리나라의 경우 그 동안 도입되었던 약물이 제한적이어서 치료제 선택의 폭이 매우 좁고 질병의 단계에 따른 치료제 선택도 불가능하였다. 최근 우수한 약제들이 도입되어 환자의 상황에 맞게 다양한 치료제를 선택할 수 있는 기반이 마련되고 있으나, 여전히 보험 급여 등의 문제가 해결되지 않아 실제로 약물이 많이 사용되고 있지는 못한 실정이다. 앞으로 사회적 관심과 정부 지원 등을 통하여 환자들에게 최적의 치료를 제공할 수 있는 환경을 갖출 수 있기를 희망한다.

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