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다발성골수종의 치료 현황
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등록자명 기획관리부
등록일자 2012.08.06
가천대 길병원 혈액종양내과 이 재 훈

다발성골수종은 혈액암이지만 골절이나 통증 등 뼈의 병변이 주요 증상으로 나타나는 특이한 임상상과 M-단백으로 암세포의 양을 숫자로 정확하게 측정할 수 있다는 특징 등으로 매우 흥미로운 질환이다. 과거에는 우리나라를 비롯한 아시아에서 발생 빈도가 비교적 낮아서 20년 전인 1990년에는 년간 100 명 정도만이 진단되었으나 2009년에는 1,000 명 이상이 발병하여 10배 이상 증가하였고 백혈병이나 악성림프종 보다 증가 속도가 매우 빠르다. 특히 고령에 발병하는 대표적인 혈액암으로서 고령사회로 향하고 있는 우리나라에서 이 질환에 대한 관심을 더 가져야 할 것이다. 이 질환이 최근 주목을 받는 또 하나의 이유는 최근 치료 성적에서 괄목할 만한 호전이 이루어 지고 있기 때문이다. 즉 최근에 개발된 표적 치료제인 신약들로 인해 생존기간이 10년 전보다 두 배 이상 향상되어 큰 관심의 대상이 되고 있으며 이들 약제들이 주로 고가인 관계로 사회 경제적인 논란도 있다. 최근의 다발성골수종의 치료 현황을 간략하게 살펴본다.

이식대상자의 치료 : 젊은 환자에서 자가조혈모세포이식술은 표준 요법이다. 연령의 기준은 65세 이하이며 국내의 보험급여 기준도 동일하다. 자가이식의 실행 여부는 단순 연령 뿐 아니라 활동도, 동반질환, 장기부전 유무 등을 고려하여 75세 까지 시행되기도 한다. 표준요법은 체표면적 당 멜팔란 200mg을 사용하는 자가이식 1회이며 그 시기는 진단 후 첫 치료로서 혹은 1차 치료 후 재발한 후 시행하는 것 중에서 선택할 수 있지만 대체적으로 진단 후 첫 치료로서 하는 것이 추천된다. 2회 연속 자가이식은 1차 이식 후 진단시 보다 M-단백이 10% 이하로 감소하는 매우 좋은 부분관해 (Very Good Partial Response, VGPR)를 얻지 못한 환자에서만 도움이 되며 그 외의 경우는 적응증이 되지 않는다. 벨케이드,탈리도마이드,레날리도마이드 등의 표적치료제의 등장 후에도 자가이식의 역할은 없어지지 않았으며 이들 신약들을 이식 전 유도요법제로 사용하는 3상 연구들이 최근에 많이 진행된 결과 이미 이식 전 유도요법으로 15-30%의 완전관해를 포함한 90% 이상의 관해율이 보고되고, 이식 후에는 30-60% 의 완전관해를 포함하여 거의 100% 의 관해율이 보고되고 있다. 이들 표적치료제를 유도요법으로 사용한 경우 3상 연구들에서 무진행 생존기간이 과거의 표준요법인 VAD 요법 등과 비교하여 모든 연구에서 유의하게 증가하였으며 전체 생존율의 증가는 한 연구에서만 보고되었으나 최근 완전 관해율이 전체생존율과 매우 밀접한 관계를 보임이 확인되었고, 특히 같은 완전 관해 중에서도 유세포측정기(Flowcytometer)검사 혹은 분자 생물학적으로 완전관해를 이룬 경우 즉 관해의 정도가 더 깊은 경우 생존기간이 더욱 연장됨이 보고되고 있는바 이들 표적치료제의 관해 유도 요법으로 사용시 전체 생존율의 향상이 기대되고 있다. 매우 좋은 예가 아칸소주립의대의 total therapy라는 치료인데 보르테조밉을 근간으로 하는 유도 요법, 2 회의 자가이식, 공고 및 유도 요법 등으로 많은 환자에서 장기간 지속되는 완전관해를 보고하고 있고 특히 최근 예후인자로 등장하고 있는 유전자 발현양상 (gene expression profile, GEP)가 양호한 그룹의 경우는 70% 이상이 완치될 수 있다고 주장하고 있다. 이들 표적치료제의 사용으로 인해서 조혈모세포 채집에도 영향이 없었으나 레날리도마이드는 약간 영향이 있으므로 치료 후 대개 4개월 이전에 항암제를 사용하여 조혈모세포 미리 채집을 할 것이 권고된다. 국내에서는 신약 중에서 유도요법으로서 탈리도마이드와 덱사메타존요법 (TD요법)만 급여승인이 된 상태이다. 한편 이들 표적치료제를 관해 후 공고요법이나 유지요법으로 사용하는 연구들이 최근 활발히 진행되었다. 공고요법으로서는 레닐리도마이드을 사용한 3개의 3상 연구(GIMEMA, IFM2005-02, NMSG)에서 관해율의 향상과 무진행 생존기간 및 전체 생존기간의 향상이 보고되었고 보르테조밉을 사용한 연구 (NMSG)에서도 관해율과 무진행 생존기간이 증가되었다. 유지요법은 최근 많은 연구들이 진행되었는데 탈리도마이드를 사용한 7개의 연구가 진행되어 모두에서 무진행생존기간이 증가되었으며 2개의 연구에서는 전체 생존율의 증가도 보고되었다. 메타분석에서도 생존율의 증가 효과는 확인되었으나 부작용과 비용 등을 감안해서 사용 여부를 결정해야 할 것이다. 한편 이론적으로 이상적인 유지 요법제인 레날리도마이드는 최근의 3개 대규모 연구 (IFM2005-02,CALGB100104,MM015)에서 모두 무진행 생존기간은 거의 2 배 정도로 매우 유의하게 증가하였지만 (41, 46 개월 vs 23, 27개월) 전체 생존율의 증가는 CALGB 연구에서만 관찰되었다. (3년 생존율 88% vs 80%) 치료기간 동안 급성백혈병 등 혈액암을 포함한 2차 암의 발병이 중간 보고에서 8~10% 정도로 대조군보다 약 두 배 높게 보고되어 논란의 대상이 되었으나 레날리도마이드 유지요법으로 인한 생존기간의 증가 효과가 더 큰 것으로 일반적으로 해석되고 있다. 보르테조밉을 사용한 유지 요법도 (HOVON65/GMMG HD4)연구 중이다. 한편 동종이식은 최근 자가이식에 이은 2차 저강도 동종 이식을 시행하는 형태로 6개 연구가 최근 보고 되었는데 2개의 연구(GIMEMA, EBMT) 에서는 무진행 생존기간과 전체 생존기간이 유의하게 증가하였으나 4개의 연구(IFM, HOVON, PETHEMA,US)에서는 차이가 없는 것으로 보고되었고 특히 가장 최근에 진행되었던 대규모 미국의 연구 (BMT-CTN0102)에서는 오히려 2 회 자가이식이 우수한 경향이 관찰되었다. 현재로서는 동종이식은 1차 치료로서는 고위험군에서는 시행해 볼 수 있고, 재발 후 구제 요법에 반응하는 환자에서도 시행할 수 있는 치료법으로 의견이 모아지고 있으며 반드시 임상시험의 일환으로서 시행할 것이 권고된다. 다만 불응성인 진행 상태에서는 임상에서는 실제로 동종이식술 흔히 시행되지만 실제로는 도움이 된다는 근거가 부족하므로 일반적으로 권고되지 않는다.

비이식 대상자의 치료 : 65세 이상이거나 혹은 주요 장기의 부전으로 자가이식의 대상자가 되지 못하는 환자의 경우에도 신약의 등장은 의미있는 생존율의 향상을 가지고 왔다. 과거에 오랫동안 표준요법이었던 멜팔란과 프레드니죤(MP요법)에 신약을 더한 치료들 (MPT, MPV, MPR) 혹은 신약들의 조합 (VTP, TD, VRD)들이 최근 광범위하게 연구되었다. MPT는 경우 5개의 연구 중 4개에서 무진행생존이 연장되었고 3개에서는 생존율의 향상이 관찰되었는데 메타분석에서는 전체생존율의 향상은 뚜렷하지 않았다. TD의 경우도 관해율은 향상되었으나 생존율의 향상은 논란이 있다. MPV는 완전관해가 30%에 달하고 생존율도 매우 향상되었으며 특히 보르테조밉은 흔히 관찰되는 고위험군인 4;14 전위 환자의 약제 내성을 극복하는 것으로 연구되었다. 이를 더욱 향상시키기 위한 노력으로 탈리도마이드를 더한 MPVT, 혹은 약제를 바꾼 VTP, 혹은 유지요법, 벨케이드 스케줄 변경 연구 등이 발표되었다. 한편 부작용이 심한 벨케이드를 주 1회 투여하거나 혹은 정맥주사대신 피하주사로 사용해도 효과에 차이가 없으면서 3도 이상의 말초신경 부작용이 현저하게 낮아짐이 보고되어 (16% vs 6% : IFM 연구) 향후에는 투여 방법이 이런 방향으로 변경될 가능성이 매우 크다. 레날리도마이드를 추가한 MPR은 MP보다 우수하지 않았지만 MPR치료 후 레날리도마이드를 유지요법으로 사용한 MPR-R은 무진행 생존율의 3배 증가가 관찰되었다. 이들 신약들을 고령의 환자에서 적절히 투여하기 위해서는 위험 인자에 따른 분류도 필요하고 용량의 조절을 위해서는 동반질환의 개수에 따라서 용량을 결정해야 한다는 주장이 있다. 이들 신약을 일차약제로 사용함으로써 무진행 생존기간은 14개월에서 20-31개월로, 생존기간은 2.5-3년에서 4-6년으로 증가하였으나 궁극적인 완치와는 거리가 있으며 대부분의 환자는 결국 내성을 보여 재발성/불응성 골수종으로 진행한다.

재발한 골수종의 치료 : 일차 치료 후 재발한 경우 첫 치료에서 표적치료제를 사용하지 않은 경우는 보르테조밉, 탈리도마이드, 레블리미드의 조합을 적절히 사용한다. 일차 치료로 이들을 사용한 경우는 재발 시기, 부작용 등을 감안하여 같은 약제를 사용하거나 혹은 일차에 사용하지 않은 표적치료제로 바꾸어 치료하게 된다. 즉 1차 치료 후 6개월 혹은 1 년 이내에 재발한 경우는 내성으로 간주하여 약제를 바꿀 것이 권고되며 1년 이후에 재발한 경우는 첫 치료에 다시 반응할 가능성이 높다. 마찬 가지로 자가이식을 1차로 받은 경우 재발 후 2 차 이식을 구제 요법으로 시행하는 경우 1 차 치료 후 무진행 생존기간이 18-24개월 이상인 경우에 도움이 되는 것으로 연구되었다. 1차 재발 이후에는 대부분의 경우 환자는 결국은 이후에 다시 재발하게 되어 치료에 반응하지 않는 불응성 골수종 상태에 도달하게 되는데 이 단계에 이르며 새로운 약물을 필요로 하게 된다. 새로운 신약들 중에서는 새로운 프로테아좀 억제제인 카필조밉과 새로운 면역억제제인 포말리도마이드가 가장 선두 주자인데 특히 이들은 유사한 구조를 지닌 벨케이드나 레날리도마이드에 내성을 보이는 경우에도 효과가 확인되었으며 현재 전세계적으로 참여하는 3상 연구가 진행 중에 있으며 국내 기관도 참여하고 있다. 한편 새로운 경구 프로테아좀 억제제인 MLN9708도 3상 연구가 곧 시작될 예정이고 또 다른 약제인 NPI-0052 (마리조밉)도 2상 연구에서 우수한 효과가 확인되었다. 보리노스탯, 파노비노스탯등 히스톤탈알킬화 억제제들은 단독으로는 반응율이 매우 낮지만 보르테조밉과 함께 투여할 경우 보르테조밉에 의한 암세포의 사멸을 다시 유도하는 특징이 있어 3상 시험을 진행 중이며 보리노스탯은 이미 3상 연구가 발표되어 무진행생존율이 대조군보다 증가함이 보고되었다. 그 외에도 타네스피마이신 등 열쇽단백억제제, 라파미신 등의 mTOR 억제제, 페리포신 등의 Akt 억제제,튜바신 등 아그리좀 억제제, 티피파닙 등 FTI 억제제 등이 있고 이 외에도 이들 항암제와는 기전이 다른 항 인터류킨-6 항체 (실툭시맙), 항 CS-1 항체 (엘로투주맙), 항 CD138 항체 (다라투주맙) 등 다양한 단클론 항체들도 3상 연구가 진행되는 등 유망한 20여 개의 새로운 약제들이 임상 연구 중이다. 이들 중 일부가 2-3년 안에 새롭고 효과적인 약제로 확인되어 실제 치료에 도입될 가능성이 매우 높다.
이와 같은 새로운 표적치료제를 복합적으로 사용함으로써 재발한 환자에서도 약 50% 에 해당하는 환자들이 엄격하게 정의된 완전 관해를 보이는 것이 이미 확인 되고 있으며 완전 관해를 오래 지속시키기 위한 임상 연구들이 시행되고 있다.

예후인자 및 맞춤형 치료 : 과거에 개발된 듀리-샐몬 병기에 포함된 전통적 예후인자인 헤모글로빈,골 병변,칼슘,면역글로불린 양, 신기능 등이 알려진 이후 종양의 증식과 신기능을 모두 반영하여 단일 예후인자로서 가장 중요한 혈청 베타2마이크로글로불린과 혈청 알부민만을 사용한 단순한 국제 병기가 개발되어 현재 표준으로 사용되고 있다. 그 후에는 염색체 이상이 주로 연구되었는데 고위험군은 전통 염색체검사로 13q 결실, 4;14 전위, 17p 결실을 보이거나, 형광동소교잡법 검사로 4;14 전위, 14;16 전위, 17p 결실을 보이는 경우이다. 이 외에도 1p 결실, 1q 획득, 11 획득 등이 일부 연구에서 고위험군으로 보고되었다. 고위험군 평가는 골수종 진단을 받는 첫 진단 시에 우선 적용하고, 재발 시에도 역시 재평가하여 고위험군 여부를 다시 결정하는 것을 권한다. 최근에는 유전자 이상과 국제 병기의 조합을 사용한 새로운 병기모델도 제시되었다 (IMWG project). 한편 최근에는 새로운 검사방법인 유전자 발현 양상이 (GEP) 새로운 예후인자로 등장하고 있는데 아칸소주립대는 17개의 유전자 발현을 기준으로 5개의 아형으로 분류하였고 IFM에서도 15개의 유전자 발현을 통해 고위험군을 정의하였다. 메이요 클리닉에서는 이들 유전자 이상에 따른 위험군을 분류하고 맞춤형 치료를 제안한 mSMART2.0을 소개하고 있는데 고위험군은 형광효소교잡법으로 17p 결실, 14;16 전위, 14;20 전위 그리고 유전자 발현프로필의 고위험군 등을 고위험군으로 정의하고 중간 위험군은 4;14 전위, 염색체 검사로 13q 결실, 저두배수체, 형질세포 라벨링 지수 3% 이상으로 정의하고 나머지를 표준위험군으로 정의하였다. 이와 같은 예후인자를 통한 맞춤형 치료의 필요성도 주장되고 있다. 그 외 예후인자로 거론되는 것은 LDH, IgA, 골수 외 병변, 신부전, 혈청유리경쇄 상승 및 비율 증가, 형질모세포형 골수종, 형질세포 백혈병 등이 있다.

맺음 말 : 조혈모세포이식의 발전과 재발 후 구제요법으로서의 표적치료제의 적절한 사용 그리고 이후 표적치료제의 첫 치료로 사용함 등으로 최근 치료성적이 크게 향상되어 평균 수명이 6년 이상으로 2배 이상 증가되었고 10년 혹은 15년 장기 무병 생존례도 점차 증가하고 있다. 더구나 최근 활발히 연구되고 있는 공고요법과 유지요법의 등장으로 생존기간은 증가할 것으로 예상되며 현재도 일부 환자에서는 완치례가 증가하고 있는 상황이지만 일반적으로는 다발성골수종은 아직도 완치를 목표로 치료하는 병으로 분류하고 있지는 않다. 따라서 현재로서는 다발성골수종을 조절이 가능한 만성 질환으로 분류하고 하고자 하는 견해와 젊은 환자의 경우 강력한 치료로 완치를 목표로 치료해야 한다는 견해가 공존하고 있다고 봐야 한다. 고무적인 것은 최근 다양한 기전을 가진 신약 들이 속속 임상에 소개됨으로써 다발성골수종도 향후에는 완치가 가능한 질환으로 분류될 것으로 기대하고 있다. 최근에 개발되고 있는 표적치료제들은 그 기전이 매우 다양하므로 이들의 적절한 조합 혹은 기존의 치료와의 최상의 조합을 찾는다면 다발성골수종도 머지 않아 소아 급성림프모구백혈병 혹은 악성 림프종에서와 같이 완치를 목표로 치료할 수 있는 질환으로 분류될 것으로 전망된다.

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